Klinische studies

Goedkeuring. Deze tekst is op 3 mei 2016 goedgekeurd door BADO, onze medische adviesraad.

We behandelen achtereenvolgens:

Wat zijn klinische studies ("clinical trials")?

Een interventionele klinische studie of ‘een experiment op de menselijke persoon’ zoals de Belgische wetgeving het beschrijft, onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van een interventie of een geneesmiddel, dit kan zowel op gezonde vrijwilligers als op patiënten.
Klinische studies zijn onder andere noodzakelijk om aan te tonen dat nieuwe therapieën of technieken voor behandelingen minstens even goed en liefst beter zijn dan de therapie die reeds bestaat.

Een klinische studie gaat meestal uit van een farmaceutisch bedrijf maar kan ook geïnitieerd worden door een ziekenhuis, soms met de ondersteuning van een farmaceutisch bedrijf, soms met andere sponsoring bijvoorbeeld Vlaamse Liga tegen Kanker (VLK). In dit geval spreken we van een Investigator Initiated Trial (IIT). In een studie zijn er eigenlijk twee groepen patiënten waarbij één groep de standaard behandeling ontvangt en één groep de nieuwe behandeling.

Een klinische studie kan pas starten na een positief advies van een Centraal Ethisch Comité en als de bevoegde overheid (ministerie van volksgezondheid) geen grote tekortkomingen gemeld heeft. Een klinische studie wordt opgesteld volgens een bepaald ontwerp (‘design’) en dit wordt beschreven in een protocol.  Je kan een protocol zien als een soort van handleiding voor de arts.  Er staat in beschreven op welke manier en volgens welke spelregels de studie moet verlopen. Zo zijn er ook criteria beschreven waaraan je moet voldoen om deel te nemen.

De arts zal bepaalde testen en/of onderzoeken doen om na te gaan of je in aanmerking komt; er zijn immers  insluitings- en uitsluitingscriteria verbonden aan een klinische studie.
Belangrijke criteria die het vaakst voorkomen in klinische studies voor melanoompatiënten, kunnen we opsplitsen in 2 groepen, namelijk de algemene criteria en de ziekte-specifieke criteria. 
Hierbij een aantal voorbeelden:

Algemene criteria:
> 18 jaar (leeftijd)
zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden meestal niet toegelaten
geen gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie of binnen een bepaalde periode

Melanoomspecifieke criteria:
- stadium van melanoom (3a, 3b, of 4)
- reeds behandeld of niet
- aan- of afwezigheid van een gen-mutatie (bijvoorbeeld B-RAF of N-RAS) in het melanoom
- hersenmetastasen (uitzaaiingen in de hersenen)
- meetbare tumoren

Klinische studies worden onderverdeeld in 4 fases. Deze worden verder in deze tekst uitgelegd.

Een arts kan u een klinische studie aanbevelen indien hij van mening is dat deze klinische studie het beste past in je ziektebeeld en -verloop.  Als patiënt kan je ook jezelf melden voor een bepaalde klinische studie in een ziekenhuis waar deze studie loopt.  Melanoompunt zal op deze website een lijst up to date houden van trials die momenteel lopen of gestart worden voor melanoompatiënten.

Een klinische studie kan een nieuw geneesmiddel of combinatie van geneesmiddelen onderzoeken maar ze kan ook een bepaalde therapie (zoals bestraling) onderzoeken.
De therapie die getest wordt in een studie kan verschillende doeleinden beogen:
- Curatief: bedoeld om een patiënt te genezen
- Adjuvant: aanvulling op een curatieve behandeling (bijvoorbeeld chirurgische ingreep) met bedoeling om het risico dat de kanker terugkomt te verkleinen
- Neo-adjuvant: toegediend voor een chirurgische ingreep met de bedoeling om een tumor te verkleinen zodat hij gemakkelijker weg te nemen is en om overleving op langere termijn te verbeteren.

Er zijn ook studies om te onderzoeken of het ziekteverloop beter voorspelbaar is en na te gaan welke de beste behandeling is.

Er bestaan ook studies waarbij geen producten worden toegediend maar waar wel een bijdrage gevraagd wordt van de patiënt deelnemers, bijvoorbeeld vragenlijst, bloedafname, toestemming om dossiergegevens en opnamemateriaal te mogen gebruiken. Deze studies dienen om tot een ziekteverloop te komen en eventueel merkers daarvoor op te sporen.

Vaak worden ook geneesmiddelen onderzocht die reeds goedgekeurd zijn en beschikbaar zijn op de markt, maar dan voor een andere indicatie (zoals longkanker, borstkanker, en andere).  Een klinische studie kan dan aantonen of deze geneesmiddelen ook efficiënt zijn voor bijvoorbeeld melanoom.

Patiëntrechten in een klinisch onderzoek.

Het protocol van een studie wordt opgesteld in het engels. De documenten die aan een patiënt worden overhandigd moeten in de moedertaal van de patiënt aangeboden worden. In België zal er dus altijd een ‘informed consent form’ (ICF) in het nederlands en frans beschikbaar zijn, naast het engels. Dit document wordt door de patiënt ondertekend voor akkoord als hij/zij wenst deel te nemen aan de studie en betekent tevens dat de patiënt geïnformeerd is over alle aspecten van de studie.

Je kan als patiënt nooit verplicht worden om deel te nemen aan een klinische studie. Die beslissing is steeds op vrijwillige basis.  Om een goede beslissing te kunnen nemen of je al dan niet wenst deel te nemen, is het van groot belang dat je de nodige informatie krijgt van je arts. Dit houdt in dat je geïnformeerd dient te worden over het doel van de studie, welke procedures/fases je dient te doorlopen en vooral welke eventuele bijwerkingen of risico’s verbonden zijn aan je deelname.  De arts mag geen studie-specifieke handelingen doen eer je je geïnformeerde toestemming hebt gegeven.  

Sommige trials gebruiken placebo-medicatie in één van de armen van de studie (zie hieronder ‘armen’). Dat betekent dat een groep patiënten niet het medicijn krijgt dat men wenst te onderzoeken, maar een ongevaarlijke oplossing. Zo kan men bijvoorbeeld verbeteringen vaststellen door psychologische effecten die ontstaan omdat de patiënt denkt dat hij een behandeling krijgt. Nieuwe geneesmiddelen kunnen ook enkel wetenschappelijk vergeleken worden met een reeds bestaande en goedgekeurde behandeling of met een placebo als er nog geen behandeling bestaat. Het gebruik van placebo wordt beschreven in protocol van de studie. Als patiënt is het belangrijk goed op de hoogte te zijn van dit aspect van een studie zodat geïnformeerd kan beslist worden om al of niet deel te nemen aan een studie.

Je hebt als patiënt ook altijd het recht om op elk moment te stoppen met de studie.  Uiteraard is het van groot belang dat je dit steeds goed overlegt met je arts.

Soorten studies en vaak gebruikte termen in klinische studies.

Cohort studies of studies met verschillende armen
Een studie kan verschillende “armen” of cohorten hebben. Een arm of cohort is een groep van patiënten die binnen een studie dezelfde behandeling/geneesmiddelen toegediend krijgen.  Dat betekent dus dat er verschillende mogelijke behandelingen of manieren van behandelen kunnen zijn binnen één studie.  Het kan zijn dat bijvoorbeeld een patiënt in een andere arm van de studie een ander geneesmiddel krijgt of een andere dosis of een andere frequentie.  Als de beslissing over tot welke cohort een patiënt behoort lukraak wordt gekozen dan gaat het om een  ‘randomized trial’ of gerandomiseerde studie.  Dat betekent dus dat de patiënten willekeurig verdeeld worden over de verschillende armen.  Dat verdelen van patiënten over de armen gebeurt via een gesloten computersysteem waar niemand menselijk greep op heeft.  De verschillende armen kan men dan wetenschappelijk binnen de studie gaan vergelijken op efficiëntie en doeltreffendheid.

 

$$$ Voorbeeld van een studie met twee armen

Als er maar één arm zit in de studie, dan krijgt elke deelnemer één en dezelfde behandeling.  Dat noemen we een “single arm” trial.

Blind vs open klinische studies
Deze termen worden gebruikt in studies met verschillende armen. In een van de armen kunnen placebo geneesmiddelen zitten. Dat betekent dat die geen werkzame bestanddelen hebben.
Je weet als patiënt niet welke behandeling je krijgt als je in een “blinde” studie terecht komt. Het kan dus gebeuren dat een patiënt een behandeling krijgt zonder werkzaam bestanddeel (‘placebo’). Binnen de studie is dit van belang om de vergelijking tussen armen met en zonder placebo te kunnen maken.

Als zowel de arts/oncoloog als patiënt niet weten welke behandeling de patiënt krijgt, gaat het over een "double blind" (dubbel blinde) studie. Deze klinische studies zijn wetenschappelijk het meest waardevol omdat ze niet alleen gerandomiseerd zijn en zo vertekening uitschakelen, maar ook omdat ze vertekeningen door ‘placebo-effecten’ van zowel patiënten en interpretatiefouten door de behandelende arts vermijden. Een placebo-effect slaat op een positief psychisch effect dat optreedt door vertrouwen in de heilzame werking van een behandeling (bijvoorbeeld meer gevoel van welbehagen of opluchting).

Als je moet of wil stoppen met een klinische studie, dan kan je arts je ‘ontblinden’. Je komt dan te weten welke behandeling je gehad hebt tijdens de studie. Je weet dan ook bijvoorbeeld welke behandeling misschien niet optimaal voor jou werkt.

Als zowel patiënt als arts weten welke behandeling de patiënt krijgt, dan spreekt men over een ‘open studie’.

Cross over
Een studie met verschillende armen kan ook een ‘cross over’ bevatten.  Dat bekent dat patiënten mogen overschakelen als één van de arm aanzienlijk beter wordt bevonden tijdens het verloop van de studie, of dat ze mogen overschakelen naar de andere arm wanneer de therapie van hun ‘arm’ niet (meer) werkt.

Insluitcriteria
Pretreated betekent dat je vooraf al een behandeling gehad hebt vooraleer je mag deelnemen aan de studie.  Vaak wordt gespecifieerd om welke behandeling het gaat in de insluitingscriteria. Treatment naive betekent dat je nog geen behandeling mag gehad hebben om te mogen  deelnemen aan de studie

Fasen in een klinische studie
Eer er beslist wordt om een klinisch onderzoek uit te voeren bij mensen, moeten testen op dieren en laboratoriumonderzoek positieve resultaten hebben aangetoond.

Een klinisch onderzoek op mensen bestaat normaal uit 4 verschillende fasen.  Er kan maar overgegaan worden naar een volgende fase indien de vorige fase de gewenste resultaten heeft kunnen aantonen. 

Fase 1
In een eerste fase gaat men de veiligheid onderzoeken van een geneesmiddel, bijvoorbeeld wat is de hoogste dosis die kan gegeven worden zonder ernstige bijwerkingen te veroorzaken en wat is de beste manier om het geneesmiddel toe te dienen.  Meestal wordt dit bij gezonde vrijwilligers gedaan, behalve bij kankerpatiënten. Bij kanker gebeurt fase 1 meestal in een kleine groep patiënten met vaak verschillende soorten kanker. In deze fase is het onderzoek meestal niet gerandomiseerd.

Fase 2
Deze fase onderzoekt vooral  de werkzaamheid van een  nieuwe behandeling met verschillende doseringen en toedieningsfrequenties.. Ook hier blijft de veiligheid van het geneesmiddel een prioriteit. In deze fase gaat het onderzoek zich toespitsen op één bepaalde aandoening of soort kanker.

Fase 3a
De dosering van een geneesmiddel is ondertussen bekend maar de werkzaamheid en veiligheid wordt nog steeds verder onderzocht Deze worden getest door vergelijking met een placebo of andere (bestaande) therapie. Dit gebeurt door een dubbel blind onderzoek. De werking wordt op een wetenschappelijke manier vastgesteld.  Hierbij zijn grotere groepen proefpersonen betrokken.

Fase 3b
Het onderzoek zit hier in zijn finale fase.  Indien de resultaten van de vorige fasen gunstig zijn, dan worden alle gegevens verzameld en een aanvraag ingediend voor de registratie van het geneesmiddel.  We noemen deze fase dan ook vaak een registratie-studie. 

Fase 4
Nadat het geneesmiddel is geregistreerd en de artsen het mogen voorschrijven, wordt bij een grotere groep patiënten het effect op lange termijn verder onderzocht samen met het optreden van bijwerkingen die misschien nog niet gekend waren binnen de relatief korte termijn van de studie.

Respons
Respons beschrijft of en in welke mate een patiënt reageert op een geneesmiddel en/of therapie van de klinische studie.
Indien je deelneemt aan een klinische studie, zal de arts je respons moeten evalueren op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (‘RECIST’) criteria.  Dit zijn criteria die vastgelegd worden bij de aanvang van een klinische studie en ervoor zorgen dat er op een uniforme wijze aangetoond wordt of je als deelnemer aan de studie een bepaald effect hebt.

Stabiele respons: dan blijft de ziekte stabiel.  De ziekte verergert niet maar er is ook geen afname van bijvoorbeeld tumoren.

Partiële respons (PR): de ziekte reageert gedeeltelijk op de behandeling of therapie.
Complete respons (CR):
de ziekte is volledig verdwenen (of niet meer waarneembaar).

Endpoint classification
Bij het eindpunt van een klinische studie, na een periode waarin patiënten die deelnamen aan het onderzoek werden opgevolgd worden resultaten beschreven. Patiënten worden geëvalueerd naargelang hun classificatie bij het afsluiten van de studie. Zo zijn er bijvoorbeeld:
- ‘Progression free survival’ (uitgedrukt in maanden): de tijdsduur van bij start herstel tot de kanker bij de patiënt terug begint toe te nemen.
- ‘Overall survival’ (uitgedrukt in maanden of jaren): de tijdsduur dat de patiënt overleeft van zijn kanker.  

Extended access/compassionate use/medical need 
Wanneer de werking van een geneesmiddel reeds is aangetoond maar het geneesmiddel is nog niet beschikbaar of geregistreerd, kan een farmaceutisch bedrijf het geneesmiddel onder specifieke voorwaarden ter beschikking stellen voor patiënten die het echt nodig hebben en die niet in aanmerking komen voor een deelname aan een klinische studie. 

Lopende klinische onderzoeken "Trials" voor melanoompatiënten

Het is de bedoeling dat we hier een overzicht geven van klinische studies voor melanoompatiënten zoals die vandaag beschikbaar zijn. In voorbereiding

Deze tekst is laatst aangepast op 20 mei 2016.

Lees verder over melanoom recente onderzoeksresultaten (momenteel nog in voorbereiding).