Behandelingen voor patiënten in stadium I en II (lokale ziekte)
Wanneer het weefselonderzoek uitwijst dat het om een melanoom gaat wordt een tweede ingreep gepland voor verdere chirurgische verwijdering. Hierbij wordt het litteken opnieuw uitgesneden, samen met een “brede marge” er rond (“brede excisie”). Deze ingreep heeft als doel om eventuele achtergebleven cellen of “nestjes” op afstand van de tumor weg te nemen. De breedte van de marge is afhankelijk van de Breslow-dikte. In vele gevallen wordt deze ingreep gecombineerd met een sentinelklierprocedure. Het weggenomen weefsel wordt opnieuw onder de microscoop onderzocht, en de stadiëring wordt zo nodig aangepast (zie ook “Symptomen, diagnose en stadia”). Bij patiënten met een hoger risico op herval (stadium IIB en IIC) kan een aanvullende (“adjuvante”) behandeling met immuuntherapie overwogen worden.

Therapieën voor patiënten in stadium III (regionaal gevorderd)
Patiënten bij wie er tijdens klinisch onderzoek of medische beeldvorming geen uitzaaiingen in lymfeklieren of organen worden vastgesteld, maar bij wie er na sentinelklierprocedure onder de microscoop toch kwaadaardige cellen in de sentinelklieren worden gezien, bevinden zich in een stadium III. Onderzoek heeft uitgewezen dat het niet zinvol is om dan met een aanvullende operatie alle regionale klieren weg te nemen. Wel kan, afhankelijk van de grootte en locatie van de kwaadaardige celnesten in de lymfeklier, een aanvullende nabehandeling met doelgerichte therapie of immuuntherapie worden voorgesteld. Deze heeft als doel om de hervalkans te verminderen en wordt adjuvante therapie genoemd.

Ook wanneer er bij klinisch onderzoek en/of beeldvorming uitzaaiingen worden vastgesteld in de regionale lymfeklieren (maar niet in andere klierregio’s of organen), bevindt een patiënt zich in stadium III. Vroeger bestond de standaardzorg bij deze groep patiënten uit een aanvullende operatie om (naast de tumor) de regionale klieren weg te nemen (een lymfeklierevidement), gevolgd door een nabehandeling met doelgerichte of immuuntherapie.

Tegenwoordig is er bij patiënten die in aanmerking komen voor immuuntherapie een tendens om de volgorde om te draaien. Immuuntherapie wordt dan reeds voor de aanvullende operatie opgestart. Men spreekt van een “neoadjuvante” aanpak. Deze aanpak heeft verschillende mogelijke voordelen:

• Omdat het melanoom nog ter plaatse zit terwijl de immuuntherapie wordt gegeven is er een betere activatie van het immuunsysteem
• Omdat het melanoom nog ter plaatse zit wanneer immuuntherapie wordt gestart kan het behandelend team de reactie op immuuntherapie via zowel aanvullende scans, als na de operatie onder de microscoop, beoordelen.
• Behandelingsuitkomsten naar hervalkans zijn beter, vergeleken met louter nabehandeling
• Inschatting van de respons staat toe verdere nabehandeling (na de operatie) aan te passen aan het therapie-effect
  • Afbouw van nabehandeling bij uitstekende respons
  • Aanpassing van nabehandeling bij uitblijvende respons

Neoadjuvante immuuntherapie is in België strictu sensu niet goedgekeurd, en niet terugbetaald. Deze behandeling kan enkel “off-label” worden ingezet, of in studieverband. Off-label gebruik is de toediening van een geneesmiddel voor een andere indicatie, bij een andere patiëntengroep of andere manier, dan goedgekeurd door regelgevende autoriteiten (zoals het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) en/of Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG)).

Therapieën voor patiënten in stadium IV (gevorderd)
In de meeste gevallen is het bij patiënten met gevorderde ziekte niet meer mogelijk om de melanoomletsels chirurgisch te verwijderen. Bovendien is de kans op microscopische verspreiding voorbij de reeds zichtbare letsels groot. De ziekte kan wel gedeeltelijk of volledig worden teruggedrongen (“ziekterespons”), soms zelfs langdurig. In andere gevallen kan de groei van de kanker tot halt worden gebracht (“ziektestabilisatie”).

Omwille van de verspreiding wordt getracht om de ziekte overal in het lichaam tegelijk aan te pakken. Dit gebeurt aan de hand van geneesmiddelen, die zich in het lichaam (het lichamelijk “systeem”) kunnen verspreiden. Men spreekt van een “systemische behandeling” of “systeemtherapie”, in tegenstelling tot lokale behandelingsvormen zoals chirurgie of radiotherapie (die overigens in selecte gevallen ook een belangrijke rol spelen bij gevorderde ziekte). De belangrijkste vormen van systeemtherapie zijn de doelgerichte therapie en immuuntherapie. Doelgerichte therapie en immuuntherapie hebben de afgelopen decaden de overleving bij uitgezaaid melanoom spectaculair verbeterd. Melanomen zijn doorgaans minder gevoelig voor chemotherapie, waardoor deze behandelingsvorm slechts een beperkte plaats heeft.

In sommige gevallen is een kanker ongevoelig (“resistent”) voor een bepaalde behandeling. Vaak gebeurt dit na verloop van tijd. De ziekte schrijdt dan opnieuw voort (“ziekteprogressie”), en men kan ervoor kiezen om een andere systeemtherapie in te zetten. Men spreekt dan over een volgende behandelingslijn. De oorspronkelijke behandeling wordt aangeduid als “eerste lijn”; de volgende respectievelijk als “tweede lijn”, “derde lijn”, enzovoort.

We gaan dieper in op doelgerichte therapie en immuuntherapie aangezien dit de meest voorkomende en effectieve systeemtherapieën zijn. Ze worden echter niet alleen ingezet bij gevorderd melanoom, maar ook soms als aanvullende behandeling bij lokaal of lokaal (regionaal) gevorderd melanoom (zie hierboven).

Jouw oncoloog zal steeds in overleg met de patiënt de meest geschikte therapie kiezen. Het is onmogelijk een algemene richtlijn op te stellen, aangezien de beste keuze sterk afhankelijk is van factoren zoals de kenmerken van de ziekte, de lokalisatie van metastasen, de algemene gezondheid, medische voorgeschiedenis en de eigen voorkeur van de patiënt. Het is wettelijk bepaald dat een therapie pas voorgeschreven wordt na een multidisciplinair overleg tussen verschillende specialisten, de zogenaamde MOC (multidisciplinair oncologisch consult).

Biologische processen zoals het groeien, delen en verspreiden van cellen, worden in ons lichaam hoofdzakelijk aangestuurd door eiwitten. Celgroei en celdeling zijn nuttige processen, die toestaan dat onze weefsels zich hernieuwen en wonden kunnen genezen. Eiwitten worden hierbij geactiveerd door groeifactoren, in een “signaalcascade” waarbij het ene eiwit het andere activeert, zoals domino’s. Andere eiwitten werken dan weer als een rem die deze cascade tegengaat, zodat celdeling niet ongebreideld doorgaat.

Ons DNA vormt de blauwdruk voor deze eiwitten. Wanneer in het DNA foutjes (“mutaties”) ontstaan in de genen die de code vormen voor deze eiwitten kunnen de eiwitten overactief worden, of net minder goed werken. Hierdoor kan de signaalcascade verstoord geraken en kunnen cellen ongelimiteerd beginnen delen, ook wanneer groeifactoren niet aanwezig zijn. Belangrijk is dat deze foutjes in het DNA meestal ontstaan in de pigmentcellen die uiteindelijk aanleiding zullen geven tot de tumor. Ze zijn dus niet aanwezig in alle cellen, ook niet in de voortplantingscellen, wat maakt dat deze foutjes niet overerfbaar zijn.

Doelgerichte therapie (“targeted therapy”) richt zich op het beïnvloeden, verminderen, en idealiter stopzetten van de groei (celdeling) van kankercellen, door een specifiek eiwit (of eiwitten) te blokkeren. Wanneer celdeling in kankercellen plots stopt, is dit vaak een trigger die leidt tot het afsterven van de cellen (celdood).

Er zijn verschillende genen, eiwitten en mechanismen in cellen aanwezig die zorgen voor de celdeling. Een belangrijke signaalcascade bij melanoom is de MAPK signaalcascade. Deze wordt ook soms de RAS-RAF-MEK-ERK signaalcascade genoemd, naar de belangrijkste genen/eiwitten die er deel van uitmaken. Bij ongeveer 50 percent van de melanoompatiënten wordt deze cascade aangedreven door een mutatie in het BRAF gen, die het BRAF eiwit hyperactief maakt.

BRAF remmers of inhibitoren zijn medicamenten die bij deze melanomen de groei van de kankercellen kunnen afremmen tot zelfs stopzetten door het gemuteerde BRAF eiwit te blokkeren. Deze behandeling, die bestaat uit pillen, werkt in op eiwitten met een zogenaamde “BRAFV600E” of “BRAFV600K” mutatie. Als bij melanoompatiënten een BRAF mutatie aanwezig is (dus in 50% van de gevallen), gaat het bijna altijd om een BRAFV600E of BRAFV600K mutatie. BRAF remmers worden quasi altijd gecombineerd met MEK remmers of inhibitoren. Deze versterken het remmend effect op de celdeling, maar voorkomen ook nevenwerkingen van BRAF remmers ter hoogte van de huid, zoals het ontstaan van niet-melanoom huidkankers.

De volgende BRAF remmers zijn momenteel beschikbaar voor de behandeling van melanomen:

• Vemurafenib (Zelboraf®),
• Dabrafenib (Tafinlar®)
• Encorafenib (Braftovi ®).

MEK remmers momenteel beschikbaar voor melanoom zijn:

• Trametinib (Mekinist®)
• Cobimetinib (Cotellic®)
• Binimetinib (Mektovi®) .

Doelgerichte therapie werkt meestal goed en snel. Bij meer dan 2 op 3 patiënten wordt een “respons” bereikt, bij anderen vaak ook ziektestabilisatie. Echter, na verloop van tijd kan de tumor ongevoelig of resistent worden aan de behandeling. Dan wordt groei opnieuw gestimuleerd door verschillende zogenaamde resistentiemechanismen, en op die manier gaan de kankerletsels opnieuw toenemen. Gemiddeld treedt ziekteprogressie op na iets minder dan 1 jaar. Bij sommige patiënten kan de ziekte echter jaren onder controle gehouden worden.

Ons immuunsysteem (of afweersysteem) is een onmisbaar onderdeel van het lichaam, dat ons beschermt tegen ziektekiemen zoals bacteriën en virussen. In een gezonde situatie detecteert het immuunsysteem van ons lichaam ook kankercellen en valt het deze aan. Zo voorkomt het de ontwikkeling van kanker. Kankercellen kunnen echter in sommige gevallen aan ons immuunsysteem ontsnappen, waardoor een tumor kan ontstaan. Dit gebeurt op verschillende manieren. Ze kunnen zich bijvoorbeeld voor het immuunsysteem verbergen, lichaamseigen cellen nabootsen, het immuunsysteem afremmen of voorkomen dat immuuncellen tot in de tumor doordringen.

Immunotherapie of immuuntherapie omvat in de brede zin van het woord elke behandeling die een ziekte bestrijdt door in te werken op ons immuunsysteem. Zo is vaccinatie bijvoorbeeld ook een vorm van immuuntherapie. Bij kanker tracht immuuntherapie de opsporing, herkenning, afremming en uiteindelijk doding van kankercellen door ons immuunsysteem te verbeteren.

In de enge zin wordt met immuuntherapie bij kanker meestal gedoeld op “immuun checkpoint remmers” (synoniemen “immuun checkpoint inhibitoren of ICIs”; “immuun checkpoint blockers of ICBs”). Een veel voorkomende manier waarop kankercellen ons immuunsysteem afremmen is het aanmaken van “immuun checkpoint moleculen”, zoals het PD-1, CTLA-4 en LAG-3 eiwit.

Wanneer er in ons lichaam een ontsteking plaatsvindt (bijvoorbeeld door een infectie met een virus, of door een wonde), is het belangrijk dat de infectie niet ontspoort en terug verdwijnt als het virus of de schade is opgeruimd. Een aanhoudende of overactieve infectie kan immers ook nadelig zijn voor de omliggende gezonde weefsels (of zelfs leiden tot “shock”). De immuun checkpoints vormen een extra veiligheids”check” om dit te voorkomen. Het zijn eiwitten die werken als een ingebouwde rem in het immuunsysteem. Wanneer ze door onze immuuncellen gedetecteerd worden, remmen ze de immuunrespons af en vermijden ze dat gezonde cellen worden aangevallen. Die immuun checkpoints worden door kanker gekaapt om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Immuun checkpoints worden onder andere herkend door de T cellen, een soort witte bloedcel en tevens één van de belangrijkste spelers in de immuunafweer tegen kanker. Deze cellen verliezen hierbij hun activiteit tegen kanker.

Immuun checkpoint remmers zijn (synthetische) antilichamen die zich (althans bij melanoom) binden aan het PD-1, CTLA-4 of LAG-3 eiwit op de tumorcellen, zodat deze hun afremmend effect op de T cellen (en andere immuuncellen) niet meer kunnen uitoefenen. Hierdoor wordt ons immuunsysteem opnieuw actief. In sommige gevallen ontspoort deze activiteit, waardoor ons immuunsysteem ook gezonde weefsels gaat aanvallen, wat leidt tot immuun(therapie) gerelateerde nevenwerkingen. Dit is een vorm van auto-immuniteit.

Omdat immuun checkpoint remmers zelf eiwitten zijn (namelijk antilichamen), worden ze toegediend via een infuus. Ze kunnen niet in pilvorm worden toegediend, omdat ze anders worden afgebroken door ons maagzuur. Een belangrijk voordeel van immuuntherapie is dat ze aanleiding geeft tot een “immunologisch geheugen” (net zoals bij vaccinatie), waarbij de activiteit tegen de tumor (zelfs vele jaren) behouden kan blijven wanneer de behandeling wordt stopgezet. Echter, resistentie aan immuuntherapie kan ook optreden. Sommige tumoren zijn reeds bij de start van behandeling resistent aan immuuntherapie. Er is daarom veel onderzoek naar manieren om het effect van immuuntherapie te verbeteren.

• CTLA-4 inhibitor of anti-CTLA-4
  Ipilimumab(kortweg “ipi“) of Yervoy® is een medicijn dat samenwerkt met het immuunsysteem om de T-cellen te heractiveren. T-cellen leren in de lymfeknopen dankzij andere gespecialiseerde immuuncellen kankercellen herkennen. Wanneer het CTLA-4 checkpoint actief is, wordt dit proces teniet gedaan. Ipilimumab zet de CTLA-4 schakelaar terug “af” wat de immuuncellen aanzet kankercellen te herkennen, op te sporen en uiteindelijk te doden.
• PD-1 inhibitor of anti-PD-1
  Het PD-1 checkpoint remt de activiteit van de T-cellen wanneer deze lichaamsvreemde eiwitten op cellen (zoals op kankercellen) tegenkomen. Checkpoint remmers tegen PD1 medicatie, zoals nivolumab(kortweg “nivo”, Opdivo®) en pembrolizumab (kortweg “pembro”, Keytruda®) gaan deze rem opheffen , waardoor de T-cellen de kankercellen opnieuw kunnen aanvallen.
• Combinatie van anti-CTLA-4 en anti-PD-1
  Nivolumab en ipilimumab vullen elkaar aan en worden daarom in sommige gevallen gecombineerd. Uit studies bleek dat deze combinatietherapie duidelijk beter werkt dan ipilimumab alleen. Combinatietherapie lijkt ook beter te werken dan nivolumab alleen, hoewel de studie niet ontworpen was om deze vergelijking te maken, waardoor men voorzichtig moet omgaan met deze bevindingen. Wanneer nivolumab en ipilimumab samen worden gegeven, is er een aanzienlijk hogere kans op (soms ernstige en blijvende) nevenwerkingen. Het is dus van uitermate belang dat de waarde van een combinatietherapie in samenspraak met de patiënt door het behandelend team wordt afgewogen tegen het risico op verwikkelingen.

Combinatie van anti-LAG-3 en anti-PD-1
Nivolumab kan naast ipilimumab ook met relatlimab (kortweg “rela”) worden gecombineerd. Relatlimab is een anti-LAG-3 immuun checkpoint inhibitor, die niet in monotherapie (zonder nivolumab) wordt gebruikt. De combinatie nivo-rela (Opdualag®) biedt vermoedelijk een gelijkaardig voordeel als nivo-ipi ten opzichte van nivolumab alleen, hoewel beide combinaties niet rechtstreeks met elkaar vergeleken zijn. Net zoals bij de combinatie van nivolumab met ipilimumab gaf de combinatie van nivolumab met relatlimab meer nevenwerkingen dan nivolumab alleen. Echter, nivo-rela heeft een beduidend kleiner risico op ernstige nevenwerkingen in vergelijking met nivo-ipi, althans wanneer deze laatste combinatie aan standaard dosering wordt gegeven.

Omdat de meerwaarde van nivo-rela het meest uitgesproken leek wanneer melanoomcellen geen PD-L1 eiwitten op hun celoppervlak dragen, is in België nivo-rela enkel terugbetaald voor deze patiëntengroep.

Melanoom zaait regelmatig uit naar de hersenen. Zo hebben tussen de 1 op 5 en 1 op 3 patiënten met gemetastaseerde ziekte ook letsels in de hersenen. De aanpak van hersenmetastasen bij melanoom is afhankelijk van het aantal, de grootte, de ligging, aanwezigheid van symptomen en/of verwikkelingen, de uitgebreidheid van de ziekte buiten de hersenen en huidige en/of eerdere behandelingen. Zowel systeemtherapie als lokale behandelingen (bestraling of chirurgie) hebben een belangrijke plaats in de behandeling van hersenmetastasen.

Lokale behandeling kan bestaan uit hersenchirurgie of stereotactische radiotherapie. Bij deze laatste methode wordt een hoge dosis bestraling op een klein volume gegeven, waarbij het omliggende gezonde weefsel maximaal gespaard wordt. Men spreekt soms over radiochirurgie. De keuze tussen chirurgie of radiotherapie hangt af van het aantal, de grootte en de ligging van de metastasen. De voor- en nadelen van elke strategie moeten zorgvuldig worden afgewogen voor elke afzonderlijke patiënt. Een lokale aanpak wordt gecombineerd met systeemtherapie.

Whole brain radiotherapy (WBRT), een techniek waarbij de volledige hersenen worden bestraald, wordt gereserveerd voor patiënten met beperkte therapeutische opties, omdat deze techniek op lange termijn een hoger risico heeft op mentale nevenwerkingen zoals concentratie- en aandachtsstoornissen, geheugenproblemen, desoriëntatie en moeite met complexe taken.

Bij asymptomatische patiënten die niet eerder werden behandeld is de combinatie van nivolumab-ipilimumab (waar mogelijk) de zorgstandaard. Er zijn (beperktere) gegevens over de combinatie van nivolumab-relatlimab in deze situatie. De combinatie met stereotactische radiochirurgie lijkt zinvol, hoewel de optimale timing nog bestudeerd wordt.

Wanneer hersenmetastasen aanleiding geven tot symptomen, wordt vaak behandeld met cortisone-preparaten (“steroïden”), met als doel ontsteking, vocht en zo overdruk in de hersenen te verminderen. Doelgerichte therapie heeft (bij patiënten met BRAFV600 mutatie) een belangrijke plaats, omwille van de hogere responskans en snelheid van effect. Bij patiënten die niet in aanmerking komen voor doelgerichte therapie wordt systeemtherapie vaak gecombineerd met een lokale behandeling, die soms de nood aan steroïden kan doen afnemen.

Uit de klinische studies met immuuntherapie bij gevorderd melanoom kwam naar voren dat BRAFV600 gemuteerde patiënten die eerder behandeld waren met doelgerichte therapie gemiddeld minder goede behandelingsuitkomsten hadden. In januari 2023 werden twee studies (de SECOMBIT studie en de DREAMSEQ studie) gepubliceerd die de volgorde van behandeling rechtstreeks vergeleken. Doelgerichte therapie gevolgd door immuuntherapie (bij ziekteprogressie) werd vergeleken met immuuntherapie gevolgd door doelgerichte therapie. De immuuntherapie in deze studies bestond uit een combinatie van nivolumab met ipilimumab. De belangrijkste bevinding in deze studies was dat de responskans op immuuntherapie afneemt wanneer eerst doelgerichte therapie wordt ingezet, met als gevolg een lagere gemiddelde overleving. De effectiviteit van doelgerichte therapie blijft behouden, onafgezien of er vooraf behandeld wordt met immuuntherapie.

Deze studies bevestigden de voorkeur voor immuuntherapie als eerstelijnsbehandeling van gevorderd melanoom. Uiteraard is dit verhaal niet van toepassing op alle patiënten. Omwille van de hoge responskans en snelle werking van doelgerichte therapie, kan deze soms levensreddend zijn bij patiënten met uitgebreide ziekte, grote tumorvolumes, belangrijke symptomen en/of verwikkelingen. Zo werden bijvoorbeeld ook patiënten met uitzaaiingen in de hersenen uit deze studies geweerd.

Wanneer kankerletsels bij een patiënt onder lopende systeemtherapie in belangrijke mate groeien, of nieuwe letsels ontstaan, spreekt men van ziekteprogressie. Dit is meestal een teken dat de huidige behandeling onvoldoende aanslaat. Verderzetting van de huidige behandeling is dan niet meer zinvol en stelt een patiënt ook nodeloos verder bloot aan mogelijke nevenwerkingen. Er kan dan gekozen worden om een andere behandeling in te zetten. Dit kan een lokale behandeling zijn (zoals radiotherapie of heelkunde) of een nieuwe systeemtherapie. In dit laatste geval spreekt men van een volgende lijnsbehandeling.

Waaruit een volgende lijnsbehandeling kan bestaan, is sterk afhankelijk van patiënt- en tumorkenmerken. Zo spelen onder andere voorgaande behandeling, ziektelokalisaties, aanwezigheid van een BRAFV600E/K mutatie (zie ook BRAF remmers), algemene gezondheidstoestand, eerdere nevenwerkingen, andere medische problemen en patiëntvoorkeuren een majeure rol. Het behandelend team zal deze afwegen om in samenspraak met de patiënt een zo goed mogelijk behandelingsplan te maken.

In principe komen patiënten met een BRAFV600E/K mutatie in aanmerking voor BRAF remmers indien ze die nog niet eerder kregen. Vice versa is immuuntherapie een optie als er in eerste lijn werd gekozen voor BRAF remmers. Patiënten behandeld met immuuntherapie in monotherapie, kunnen in aanmerking komen voor ipilimumab, al dan niet in combinatie met nivolumab. Tot slot blijft ook chemotherapie voor sommige patiënten een waardevolle optie. Het gebruik van MEK remmers bij NRAS gemuteerde patiënten is niet terugbetaald in België, noch goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenagentschap. Off-label gebruik is toch soms mogelijk in specifieke gevallen.

Een belangrijke optie voor patiënten is deelname aan klinische studies. Beschikbaarheid van behandelingsopties binnen een klinische studie kunnen sterk variëren, omdat klinische studies werken met een tijdsvenster waarin ze patiënten “rekruteren” of aanwerven. Dit tijdsvenster komt niet altijd overeen met de behandelingsnood van een patiënt. Studies hebben bovendien strikte criteria voor deelname (zie ook “Klinische Studies”).

De volgende experimentele behandelingen en behandelingsstrategieën werden al bestudeerd in klinische studies, maar maken (nog) geen deel uit van de standaardzorg en zijn in de meeste gevallen (nog) niet terugbetaald.

Combinatie van doelgerichte en immuuntherapie
Twee grote studies (de COMBI-i studie en de IMspire150 studie) onderzochten de toegevoegde waarde van immuuntherapie bovenop doelgerichte therapie bij lokaal gevorderd, inoperabel melanoom. In geen van beide studies kon een klinisch relevante meerwaarde van deze combinatie worden aangetoond. De kans op ernstige nevenwerkingen was daarentegen wel groter. Van een andere grote fase III studie (STARBOARD) zijn nog geen resultaten gepubliceerd.

“Flip-dose”
De CheckMate 511 studie trachtte de frequente en ernstige nevenwerkingen van nivolumab in combinatie met ipilimumab te verminderen, door een andere dosering te gebruiken. Hierbij worden de standaarddosissen van nivolumab (1 mg/kg ) en ipilimumab (3 mg/kg) omgedraaid (“flip-dose”). Men gebruikt dus 3 mg/kg nivolumab en 1 mg/kg ipilimumab. Ook andere niet-interventionele studies hebben dit concept bestudeerd. Deze strategie vermindert de kans op ernstige nevenwerkingen en lijkt evenwaardige behandelingsuitkomsten te leveren, hoewel dit tot op heden niet formeel (statistisch) bevestigd werd. Gebruik van een flip-dose schema is niet goedgekeurd en kan dus enkel “off-label” of in studieverband gebruikt worden.

Talimogene laherparepvec
Talimogene laherparepvec (kortweg “T-VEC”, Imlygic®) is een radicaal andere vorm van immuuntherapie. Het is een genetisch gemodificeerd herpesvirus dat wordt ingespoten in tumorletsels. Het infecteert de kankercellen waardoor deze kapotspringen. Tegelijkertijd maakt het virus een groeifactor voor immuuncellen, waardoor deze talrijker worden in de tumor. Talimogene laherparepvec is sinds 2015 al op de Europese markt verkrijgbaar. Toegang tot de Europese markt werd verleend op basis van een studie waarin werd aangetoond dat in 16,7% van de studiepatiënten de tumor in belangrijke mate afnam. Een effect op overleving werd nog niet aangetoond. In januari 2023 werd een studie gepubliceerd (de MASTERKEY-265 studie) waaruit bleek dat de toevoeging van T-VEC aan pembrolizumab de overleving niet significant verlengt. T-VEC is niet terugbetaald in België.

TIL-therapie
TIL-therapie maakt gebruik van lichaamseigen immuuncellen afkomstig uit de (omgeving van) de tumor zelf (tumor infiltrerende lymfocyten genaamd) om melanoomcellen aan te vallen. Het is een vorm van cellulaire immuuntherapie.

Bij TIL-therapie worden immuuncellen in een eerste stap uit de tumor opgezuiverd. Hiervoor moet een melanoomletsel eerst chirurgisch verwijderd worden. De immuuncellen (TILs) worden uit de tumor geïsoleerd en ingevroren. Vervolgens worden de cellen in een laboratorium opgekweekt en geactiveerd. In een derde stap wordt de patiënt met chemotherapie behandeld om de eigen immuuncellen (deels) te vernietigen, zodat er plaats wordt gemaakt voor de TILs, die via een infuus worden teruggegeven. Deze procedure wordt éénmalig doorlopen en duurt ongeveer 3 weken tot een maand. Nadien wordt veelal nog andere medicatie toegediend om het immuunsysteem (inclusief de TILs) verder te activeren.

In een fase III studie (M14TIL) bij 168 patiënten (waarvan 86% eerder behandeld werden met immuuntherapie gericht tegen PD-1) verlengde TIL-therapie de mediane progressievrije overleving ten opzichte van ipilimumab (van 3,1 naar 7,2 maanden). Data over de overlevingsduur (overall survival) zijn nog immatuur.

Een TIL-therapie procedure wordt vastgelegd en gestandaardiseerd aan de hand van een behandelingsprotocol. Behandelingsprotocols kunnen variëren van studie tot studie, en worden later door farmaceutische bedrijven vertaald naar een TIL-therapie product.

Lifileucel (Amtagvi®), het TIL-therapie product van Iovance Biotherapeutics, werd reeds bestudeerd in fase II (C-144-01 studie) bij patiënten met gevorderd melanoom. De gerandomiseerde fase III studie waarbij de combinatie van lifileucel met pembrolizumab bij patiënten met niet eerder behandeld gevorderd melanoom wordt vergeleken met pembrolizumab alleen, is momenteel lopend in UZBrussel.

TIL-therapie is experimentele therapie en maakt geen deel uit van de zorgstandaard. Op het moment van schrijven van deze tekst (januari 2026) is TIL-therapie noch terugbetaald, noch goedgekeurd voor gebruik in België (of Europa). Uitzonderlijk via hospital exemption wel in Nederland en in Denemarken.

Tumorvaccinatie

Vaccinatie leert ons immuunsysteem om lichaamsvreemde indringers te herkennen, op te sporen en te vernietigen. Dit principe kan ook gebruikt worden in de behandeling van kanker. Immuuncellen herkennen indringers (zowel microben als kankercellen) aan de hand van eiwitten aan het (cel)oppervlak, die we antigenen noemen. Door een antigen via een vaccin op een veilige manier aan ons immuunsysteem aan te bieden, worden afweerstoffen (antilichamen) aangemaakt en cellen geactiveerd, die langdurig bescherming kunnen bieden. Tumorvaccinatie kan op verschillende manieren gebeuren:

• Tumorcel vaccinatie: injectie van kapotgemaakte, schadeloze kankercellen (die dus nog de antigenen aan hun celoppervlak dragen)
• Antigen/peptide vaccins: injectie van één of meerdere kankerantigenen
• mRNA vaccins: injectie van messenger RNA, een moleculaire blauwdruk voor het antigen, die van ons DNA wordt afgeschreven en in onze eigen celmachinerie wordt omgezet in een eiwit
• Dendritische cel vaccinatie: injectie van immuuncellen die reeds door het antigen zijn geactiveerd. Dendritische cellen zijn antigen presenterende cellen. Ze werken als partner samen met T cellen bij immuunafweer tegen kanker, door antigenen aan T cellen aan te bieden (antigen presentatie) en zo de T cellen te activeren. Door het antigen al aan de dendritische cellen te koppelen tijdens de productie van het vaccin, wordt de eerste stap van de immuunrespons al gezet voor toediening.

Meer dan 2 decaden aan klinische studies met tumorvaccinatie hebben tot op heden geen overlevingsvoordeel kunnen aantonen bij melanoom. Recentere studies trachten tumorvaccinatie met klassieke immuuntherapie te combineren.

De fase II KEYNOTE v940 studie, gepubliceerd in 2024, kon geen meerwaarde aantonen van een gepersonaliseerd tumorvaccin in combinatie met pembrolizumab als nabehandeling bij stadium IIIB-IV melanoom. In januari 2026 werd ook tegenvallend resultaat geboekt in de fase II INITIUM studie. Deze studie vergeleek bij patiënten met inoperabel stadium III of IV melanoom de combinatie van ipi-nivo met ipi-nivo plus tumorvaccinatie. Behandelingsuitkomsten in beide armen waren vergelijkbaar. Verschillende combinatiestudies zijn nog lopende.

Wanneer tumorvaccinatie er in slaagt om een afweerreactie tegen 1 of meerdere tumor antigenen op te wekken, kan de tumor aan de hand van verschillende mechanismen deze eiwitten aan zijn celoppervlak verbergen, wat leidt tot resistentie.